Несовершенный остеогенез — генетически детерминированная патология костно-мышечной системы, для которой характерен нарушенный синтез ткани костей и их деформация. Обусловлена патология дефектами синтеза коллагена I типа — главного компонента костного матрикса.
Поражённые кости обладают пористым строением, что влечёт их повышенную ломкость. Помимо патологического остеогенеза, у пациентов диагностируются аномалии зубов, атрофия мышечной ткани, гипермобильность суставов и нарастающая тугоухость.
Для верификации этой нозологической единицы используются полученные данные анамнеза, физикального и лабораторного обследования, результаты рентгенографии и генетическое исследование.
Характеристика болезни
Несовершенный остеогенез принадлежит к редким наследственным заболеваниям с распространённостью во всём мире 1:10 000–20 000 новорождённых.
Наследуется по аутосомно-доминантному и по аутосомно-рецессивному типам от больных родителей. Кроме того, у каждого второго ребёнка диагностируется спонтанная генная мутация.
Вследствие выраженной хрупкости костей у детей образуются постоянные многочисленные переломы даже при малейшем травматическом воздействии.
Этиологического лечения, способного привести к полному выздоровлению пациентов, на сегодня нет. Вся терапия основана на реабилитации больных, профилактике и лечении переломов, укреплении костных структур.
По данным последнего пересмотра болезней, несовершенный остеогенез выделен в отдельную нозологическую единицу с присвоенным кодом МКБ-10 — Q78.0.
Классификация
Специалисты всего мира используют классификацию по Сайленсу, пересмотренную и дополненную в 2008 году :
Тип НО | Генетический вариант | Дентиногенез | Изменения костей | Костные деформации | Склеры | Деформации позвоночника | Изменения черепа | Прогноз |
I А | Аутосомно-доминантный | Нормальный | Умеренной тяжести | Средней степени | Голубые | У 20% кифоз или кифосколиоз | Наличие вставочных (вормыевых) костей | Благоприятный |
I В | Аутосомно-доминантный | Несовершенный дентиногенез | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились |
I I | Аутосомно-доминантный, спонтанные мутации, семейный мозаицизм | Не изучен | Очень тяжёлые | Множественные переломы | Голубые | Исследования не проводились | Наличие вормыевых костей с отсутствием оссификации | Перинатальная смерть |
I I I | Аутосомно-доминантный, очень редко аутосомно-рецессивный, семейный мозаицизм | Несовершенный дентиногенез | Тяжёлые | Прогрессирующие деформации длинных костей, позвоночника | Голубые при рождении и белые у взрослых | Кифосколиоз | Гипопластические вормыевы кости | Инвалидность, пациенты прикованы к инвалидным креслам |
IV А | Аутосомно-доминантный | Нормальный | Умеренной тяжести | Умеренной тяжести | Белые | Кифосколиоз | Гипопластические вормыевы кости | Благоприятный |
IV В | Аутосомно-доминантный, семейный мозаицизм | Несовершенный дентиногенез | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились | Исследования не проводились |
Существует ещё одна рабочая классификация заболевания по Глориксу, в которую добавлены дополнительные четыре типа, не связанных с патологией коллагена I типа:
Тип НО | Тяжесть заболевания | Дентиногенез | Типичные симптомы | Генетический вариант | Мутации |
I | Лёгкое течение, без деформаций | Нормальный | Нормальная длина ребёнка, голубые склеры | Аутосомно-доминантный | COL1A1 COL1A2 |
I I | Перинатальная смерть | Не изучен | Множественные переломы и деформации при рождении | Аутосомно-доминантный, спонтанные мутации, семейный мозаицизм | COL1A1 COL1A2 |
I I I | Тяжёлое, с деформациями | Несовершенный дентиногенез | Задержка физического развития ребёнка, лицо треугольной формы, склеры голубые | Аутосомно-доминантный, очень редко аутосомно-рецессивный, семейный мозаицизм | COL1A1 COL1A2 |
IV | Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями | Несовершенный дентиногенез | Задержка физического развития ребёнка, склеры белые или голубые | Аутосомно-доминантный | COL1A1 COL1A2 |
V | Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями | Нормальный | Гиперпластическая костная мозоль, белые склеры | Аутосомно-доминантный | Не изучен |
VI | Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями | Нормальный | Белые склеры | Аутосомно-доминантный | Не изучен |
VII | Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями, перинатальная смерть | Белые склеры | Белые склеры | Аутосомно-рецессивный | CRTAP |
VIII | Тяжёлое, с деформациями, перинатальная смерть | Белые склеры | Белые склеры | Аутосомно-рецессивный | LEPRE1 |
Также выделяют дополнительные критерии классификации, которые помогают определить стадию, течение и прогноз заболевания.
Стадии:
- Латентная,
- Фаза многочисленных патологических переломов,
- Развитие тугоухости с последующей глухотой,
- Тотальный остеопороз.
По времени развития:
- Ранняя — первые переломы обнаруживаются при рождении,
- Поздняя — время образования переломов приходится на первые шаги.
Тип костной трансформации:
- 1-й — родовые переломы,
- 2-й — патология развития скелета,
- 3-й — переломы с периода рождения и до периода полового развития,
- 4-й — ранний остепороз с малыми количествами переломов,
- 5-й — сетчатость костей,
- 6-й — кости приобретают вид «рыбьей чешуи»,
- 7-й — мутации хряща,
- 8-й — выраженные белковые нарушения, ведущие к смерти больных.
Существуют ещё некоторые разновидности болезни, не входящие в общепринятую классификацию:
- Остеопороз-псевдоглиома — результат генных мутаций процессов пролиферации и дифференцировки остеобластов. Проявляется хрупкостью костной ткани и слепотой,
- Bruck-синдром — передаётся по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется большим количеством переломов, суставными контрактурами,
- Синдром Кола-Карпентера — крайне тяжёлая прогрессирующая форма заболевания с краниосиностомозами и задержкой роста,
- Синдром Элерса-Данлоса — сочетание гиперподвижности суставов и повышенной хрупкости костей.
Некоторые специалисты выделяют ещё 9-й тип патологии, который отличается крайне тяжёлым течением, грубой задержкой роста, сильными деформациями и самой высокой смертностью.
Причины хрустальной болезни
Несовершенный остеогенез — результат врождённого нарушения метаболизма соединительно-тканного белка коллагена I типа вследствие нарушения кодирования коллагеновых цепей мутировавшими генами.
Строение костного и соединительно-тканого коллагена при этом нарушено и/или его синтезируется недостаточно.
Так как выработка остеобластами белка нарушена, это становится причиной нарушения эндостального и периостального окостенения. При этом рост эпифизов костей сохранен.
Кости, которые растут при таких изменениях, приобретают особенности, не позволяющие в полном объёме выполнять свои функции, а именно:
- Пористое строение,
- Формирование костных островков,
- Кортикальный слой истончается,
- Внутри костей появляются пазухи с соединительной тканью рыхлой консистенции.
Тип наследования заболевания может быть различным:
- Аутосомно-доминантный (95% случаев) – возникает у ребёнка в случае наличия болезни у одного из родителей.
- Аутосомно-рецессивный (5% случаев) – развивается при ношении мутации обоими родителями, не имеющими клинических проявлений заболевания.
За последние годы найдено свыше 15 генов, развитие мутации и изменений в которых провоцирует развитие заболевания.
Симптомы
Все симптомы болезни определяются её генетическим типом.
Тип 1. Лёгкий — самая частая разновидность с характерными признаками:
- Тугоухость,
- Изменения костей умеренной степени,
- Цвет склер голубой или сероватого оттенка,
- Переломы появляются всю жизнь,
- Для позвоночника присущ кифоз и/или сколиоз,
- При типе В обнаруживается несовершенный дентиногенез.
Тип 2. Перинатальный, летальный тип — самый опасный и тяжёлый вид заболевания с появлением:
- Внутриутробной задержки роста,
- Склер голубого цвета,
- Деформированных ног с укорочением их длины,
- Большого количества переломов,
- Летального исхода в первые часы от момента рождения (в редких случаях дети способны прожить несколько месяцев).
Тип 3. Прогрессивно-деформирующий — сопровождается постоянным прогрессированием и нарастающей деформацией. Для такой разновидности заболевания характерны:
- Рождение с уже существующими переломами,
- Голубые склеры, белеющие к подростковому возрасту,
- О-образное изменение верхних и нижних конечностей,
- Форма грудной клетки в виде бочки с последующей килевидной трансформацией,
- Прогрессирующий кифосколиоз,
- В некоторых случаях отмечается опускание грудной клетки на кости таза,
- Способности к самообслуживанию нет.
Тип 4. Сопровождается большим спектром клинических признаков, идентичных типу 1, но с изменением цвета склер. Также для этой формы присущи частые деформационные изменения позвоночного столба и патологический дентиногенез.
Тип 5. Клинически схож с типом 4, но обладает рядом особенностей:
- Формирование гиперпластических мозолей в местах переломов,
- Окостенение костных мембран крупных костей,
- Ограниченность движений в суставах.
Тип 6. По клинике похож на типы 2 и 4, но с рядом особенностей — образование больших очагов остеоида по причине патологии минерализации и плохим ответом на принимаемые препараты.
Тип 7. Сопровождается следующими признаками:
- При полном дефиците гена возникает перинатальная смерть или рождённый ребёнок обладает тяжёлой формой патологии,
- Килевидная грудная клетка,
- Укорочение проксимальных отделов верхних и нижних конечностей.
Тип 8. Отличается тяжестью течения:
- Выраженная задержки роста,
- Сильная деминерализация всех костей,
- Платиспондилия,
- Сколиоз,
- Расширенние метафизов костей,
- Удлинение фаланг пальцев.
Внутриутробная форма заболевания чаще всего становится причиной мертворождения. В случае рождения ребёнка живым более чем в 80% случаев гибель наступает на первом месяце жизни, а в 60% – в первые дни.
В качестве сопутствующей патологии у пациентов диагностируются:
- Пролапс и/или недостаточность митрального клапана,
- Почечнокаменная болезнь,
- Выраженная потливость,
- Грыжи,
- Повышенная кровоточивость,
- Поражение аорты,
- Формирование келоидных рубцов даже после незначительных поражений кожных покровов.
Особые изменения претерпевают зубы, которые прорезываются только после 1,5–2 лет, ребёнок имеет неправильный прикус, цвет — от прозрачного до жёлтого. Они достаточно быстро истончаются, разрушаются и характеризуются обширным кариозным поражением.
Диагностика
В качестве диагностических методов с целью подтверждения заолевания в настоящее время применяются следующие мероприятия:
- Сбор семейного анамнеза,
- Ультразвуковое исследование плода с 16-й недели беременности,
- Хорионбиопсия,
- Исследование ДНК,
- Рентгенологическое исследование трубчатых костей — при этом выявляются остеопороз, дисплазия кортикального слоя, деформации костей, большое количество переломов с формированием мозолей,
- Трепанобиопсия,
- Определение структуры коллагена I типа в биоптате кожи,
- Генетические анализы,
- Исследование слуха,
- Обследование глаз,
- ЭКГ,
- Эхо-КГ по показаниям,
- КТ, МРТ,
- Консультации специалистов по показаниям.
При проведении дифференциальной диагностики исключается рахит, синдром Элерса-Данлоса и хондродистрофия.
Лечение
Терапия сейчас может быть только паллиативной, так как полного излечения добиться не представляется возможным.
Цели лечения указанной патологии таковы:
- Улучшение физической активности больных,
- Снижение частоты переломов,
- Недопущение развития деформаций, кифосколиоза,
- Улучшение минерализации костей,
- Повышение функциональной активности,
- Социальная и психологическая реабилитация.
В качестве немедикаментозного лечения назначаются:
- Лечебная гимнастика,
- Гидротерапия,
- Физиотерапия,
- Массаж.
Медикаментозное лечение подразумевает:
- Применением витамина D и поливитаминных комплексов,
- Приём лекарственных средств на основе кальция и фосфора,
- Употребление гормонов роста с целью повышения образования коллагена,
- Применение лекарственных препаратов, действие которых направлено на улучшение обменных процессов в хрящах и костях,
- Приём бифосфонатов,
- Наложение гипса,
- Корригирующая остеомия — показана при сильных деформациях,
- Реабилитационные программы,
- Посещение детского психолога,
- Ношение ортопедических конструкций.
При развитии сопутствующей патологии проводится консультация необходимого специалиста и назначение соответствующего лечения.
Возможные осложнения
При несвоевременной диагностике и позднем начале терапии возможно развитие искривления рук и ног по причине неправильного сращения переломов, полная глухота к 20–30 годам, раннее выпадение зубов, генерализованные инфекции, частые пневмонии, летальный исход.
Прогноз
Прогноз жизни больных различен:
- Ранняя форма позволяет прожить пациентам всего лишь до 2 лет,
- Врождённая форма патологии отличается высокой смертностью во время беременности, родов и в первые месяцы жизни,
- Поздние варианты заболевания характеризуются более благоприятным прогнозом, но качество жизни в таких случаях довольно низкое.
В целом заболевание даже при самом благоприятном прогнозе не позволяет вести полноценный образ жизни, оставляя пациента инвалидом, прикованным к креслу.
Профилактика
Несмотря на все достижения медицины и фармацевтики, специальных профилактических мер предупреждения развития несовершенного остеогенеза до сих пор нет.
Единственный способ сейчас — это генетическое исследование будущих родителей.
При рождении больного ребёнка вся профилактика сводится к тщательному уходу за пациентом.
При планировании беременности в семье с уже рождённым больным ребёнком требуется медико-генетическое исследование семейной пары.
Несмотря на отсутствие методов лечения, позволяющих воздействовать непосредственно на причину заболевания, в настоящее время во всём мире ведутся поиски действенных лекарственных средств, способов предотвращения болезни на генетическом уровне и молекулярного контроля патологических изменений при таком заболевании.
Возможно, уже скоро, благодаря современным достижениям науки несовершенный остеогенез войдёт в разряд контролируемых, предсказуемых и излечимых заболеваний.